Vor sehr langer Zeit entstand eine Insel im Zentrum der Welt namens Illusia. Inmitten der Insel wuchs ein mächtiger Baum gen Himmel, dem eine besondere Bedeutung zukommt. Denn mit der Schwächung oder gar Zerstörung der Macht des Baums ist die Verbreitung des Bösen verbunden. Um die Kraft des Baums regenerieren zu können, haben sich Priesterinnen des Manaclans geopfert und sind somit eins geworden mit dem Baum - was die Verschmelzung mit der Managöttin bedeutet. Zu Beginn des Spieles hat jeder Spieler die Wahl zwischen vier Charakteren: Zunächst wäre Flick, ein eher ausgeglichener, aber dennoch auf Nahkampf spezialisierter Charakter. Tumble, eine geschickte, schnelle Kämpferin, die aber auch gut mit Zaubern umgehen kann, steht an zweiter Stelle des Auswahlbildschirms. An dritter findet sich Pop, sozusagen ein Magier in Zwergengröße, der sehr geschickt im Umgang mit Zaubern ist, sich aber dennoch recht flink bewegt. Last but not least wartet eine aus den vorigen Teilen bekannte Figur auf - der Kater Nikita, der in Children of Mana den Namen Wanderer bekommt. Er ist der eher träge Teil, langsam, aber in Besitz von sehr viel Kraft und Lebensenergie. Jeder dieser Charaktere besitzt eine eigene Vorgeschichte, die in die Story des Spiels mit eingebaut wird.