Stan, Kyle, Cartman und Eric sind vier Grundschüler, die in South Park, Colorado aufwachsen. Gemeinsam hadern sie mit den alltäglichen Problemen des Erwachsenwerdens, womit sich die Ähnlichkeit mit anderen Kindern aber auch schon erschöpft. Ihr guter Freund, der schwarze Koch "Chef" ist immer gerne bereit, als guten Rat ein schmutziges Lied zum Besten zu geben. Und ihr Lehrer, Mr. Garrison, trägt immer die Handpuppe Mr. Zylinder mit sich herum und zeigt ein ums andere Mal schizophrene Verhaltensauffälligkeiten.